Ciproheptadina e seus efeitos anti-serotoninérgicos
Observações iniciais sobre uma droga anti-serotonina de primeira geração
[Imagem: semanticscholar.org]
A serotonina está implicada na gênese ou em surtos agudos de determinadas doenças.
Produzida principalmente no intestino, especialmente intestino irritado e/inflamado [em suas células enterocromafins , distribuídas no trato intestinal], mas também no cérebro, sendo carreada por plaquetas, é importante considerar que o melhor para a saúde é que seus níveis sejam os mais baixos possíveis no plasma e no cérebro [Ver aqui ].
Mais serotonina circulante não é sinal de mais ou com melhor saúde [Ver aqui ].
Mais dados sobre a serotonina, podem ser vistos aqui e aqui; também aqui sempre naturalmente na contramão da lenda médica oficial da “serotonina molécula do prazer”, que é tudo que ela não é.
Como molécula inflamatória e estressora, sua presença pode ser combatida por uma alimentação que não promova a flora bacteriana intestinal - com suas endotoxinas - e, em consequência, gerando aumento da serotonina, e também por um combate à dominância estrogênica, outra causa do aumento da serotonina, e certamente evitando o uso de antidepressivos [inibidores da recaptação da serotonina], o estresse crônico dentre outras medidas.
Uma pessoa com dengue hemorrágica terá um aumento agudo e intenso de serotonina pela implosão das plaquetas - carreadoras de serotonina - promovida pela virose.
Por outro lado, na linha do combate à serotonina, ao menos por um curto prazo, temos várias drogas anti-serotonina, conhecidas da medicina oficial embora sejam pouco enfatizadas e frequentemente usadas de forma inadequada.
De toda forma, uma delas, a ciproheptadina, alvo desta nota, foi destacada por R. Peat para um uso eventual, em low dose e para objetivos determinados, ligados a surto de serotonina nos sistemas. A ciproheptadina é droga anti-serotonina de primeira geração, com efeito também anti-histamínico, antifibrótico e anti-inflamatório.
Lembrando, em primeiro lugar, que se trata de um medicamento de risco, muito perigoso em alta dose, como comprova o manual de intoxicações agudas de 2017, do Ceará, que nomeia a ciproheptadina como agressor tóxico em dose muito alta podendo levar a delírios, secura bucal, náuseas, surodese, hipotensão, taquicardia, midríase, a ser enfrentado, no pronto socorro, com lavagem gástrica e carvão ativado em emergência [A].
E, sendo certo que a ciproheptadina possui seus riscos para quem não souber utilizá-la corretamente, a mesma ciproheptadina apresenta notáveis efeitos terapêuticos em baixa dose [low dose].
A ciproheptadina atua bloqueando receptores da serotonina, principalmente o receptor 5HT2B, inibindo, neste caso, a capacidade fibrótica da serotonina [sim, serotonina também está detrás de várias doenças fibróticas, agindo através daquele receptor].
De uma maneira geral, a ciproheptadina é um anti-histamínico, mas também levemente anticolinérgico velho conhecido da medicina. Tem a propriedade de proteger o intestino de uma irritação/inflamação aguda, diminuindo a sensibilidade daquele trato à agressão da serotonina.
Sua meia vida é de 9 horas e atua em toda afecção na qual os níveis de serotonina estejam elevados. Ou de histamina.
Como droga anti-serotonina de baixa dose tem sido muito mal compreendida pela medicina oficial e pelas farmácias. Costumam prescrever e formular doses muito altas, bem maiores que 2-4 mg por dia e acompanhadas de um bom número de excipientes tóxicos. E costumam esquecer que se deve usar a ciproheptadina sempre com açúcar, combustível que ela vai demandar imediatamente, sob pena de poder desencadear uma dor de cabeça [a ciproheptadina também pode abrir o apetite ao baixar a serotonina].
Utilizada em afecções intestinais agudas ou crônicas, em depressão, em processos alérgicos [neste caso, sendo mais interessante, eventualmente, o cetotifeno], enxaqueca, processos fibróticos e afins, a ciproheptadina antagoniza com receptores da serotonina, como foi dito, e do estrogênio.
Um esclarecimento: não confundir inibidores seletivos da receptação da serotonina, isto é, drogas [psiquiátricas] que promovem, isto é, aumentam a serotonina nos sistemas, com droga anti-serotonina, sendo que esta, sim, inibe a ação da serotonina.
Os efeitos colaterais eventuais se devem ao seu uso incorreto. Isto é, à ultrapassagem da dose de segurança [que não deve ir além dos 2 mg/dia ou, no máximo 4 mg em casos especiais, segundo R. Peat], também ao seu uso sem ser acompanhado de açúcar [ou mel de abelha], e certamente à presença de excipientes químicos ou a uma sensibilidade pessoal rara, sendo neste caso adequado usar subdoses ou trocar por outro produto mais amigável para aquela pessoa singular, segundo G Dinkov. Ou, este autor sugere o cetotifeno, um antialérgico com a rara e importante propriedade de ser antileucotrienos e poder se usado em dose maior.
O que pode ocorrer com ciproheptadina em doses maiores é uma perturbação de receptores dopaminérgicos [D], podendo gerar algum efeito sedativo e uma amplificação dos seus leves efeitos anticolinérgicos; mas também alguma estase biliar [reversível] ou o indesejado aumento da prolactina. Não sendo droga, portanto, isenta de riscos, seu uso deve, vale repetir, ser cauteloso e eventual. Converse com seu doutor.
No caso do efeito anticolinérgico, isso significará ativação do simpático, com eventual menor irrigação sanguínea em aparelho reprodutor em favor de outras partes do corpo, com boca seca, alteração da libido. Outro efeito é que a ciproheptadina baixa os hormônios do estresse e, no caso, sem estes, a pessoa que era movida por eles, aparentemente, apresentará com pouca energia, moleza [caso seja portadora de hipotireoidismo, por exemplo]. Asma, úlcera gástrica, tumor de próstata, em alguma medida, contraindicam ciproheptadina [por conta do seu eventual efeito anticolinérgico]. E ciproheptadina esta depleta a vitamina B1.
Uma utilidade da ciproheptadina – considerando que seu uso deve ser combinado com seu doutor, especialmente se ele estudou a fundo drogas anti-serotonina – é seu papel em ciclos de poucos dias para quebrar problemas gerados por um boost de serotonina-estrogênio. Trazendo a chance, então, ao baixar a serotonina nesse ciclo, de poder ser, então, tratado o problema de fundo, agora com abordagem fisiologicamente mais adequada. Processos fibróticos podem, por exemplo, segundo G Dinkov, ser abordados com ciclos de ciproheptadina, mas também com uso de vitamina B3, cafeína, AAS e glicina, taurina.
Doses altas do tipo 16 mg da ciproheptadina, podem ser inadequadamente antidopamina, sedantes etc. só sendo justificadas pelo seu doutor diante de um problema mais grave. Calcule que seu doutor não adotará um uso irresponsável de uma droga tão sensível.
R. Peat não recomendava doses maiores que 2 mg/dia. Mas é possível encontrar bulas de fármacos comerciais no Brasil com 4 mg em seis vezes, isto é, 24 mg de ciproheptadina por dia!!! Depois irão dizer que o problema foi a toxicidade da ciproheptadina; na verdade foi seu mau uso. Sendo que, com certeza, ciproheptadina pode ser tóxica fora da low dose. E respeitadas, sempre, as sensibilidades individuais.
Sendo que substâncias como a pregnenolona, o T3, por exemplo, apresentam papel bem eficiente [em enxaqueca, cefaleias] e sem efeitos colaterais de drogas anti-serotonina.
GM Fontes, Goiânia, 1-5-24
Referências ________________
[A] INTOXICAÇÕES AGUDAS GUIA PRÁTICO PARA O TRATAMENTO – Manual da Prefeitura de Fortaleza, 2017, 200p. https://saude.fortaleza.ce.gov.br/images/Manuais_saude/Guia_IJF_Intoxicacoes.pdf
A 5-HT [serotonina], além do SNC, é encontrada em células enterocromafins (distribuídas pelo trato gastrintestinal), nas plaquetas. A descoberta de vias de biossíntese e degradação e o interesse clínico pelos seus efeitos, levaram à hipótese de que os sintomas da síndrome carcinóide (tumores das células enterocromafins) são devido a uma produção anormal de serotonina e seus metabólitos, sendo que seu diagnóstico pode ser feito pela determinação de 5-HIAA, o principal metabólito da 5-HT, cujos níveis podem estar aumentados em até 20 vezes. Os antagonistas dos receptores 5-HT2, como a ciproheptadina, são eficazes para o controle de alguns sintomas. Essa produção excessiva pode dar indicativos de suas ações pela observação de seus efeitos, esses pacientes por exemplo, podem apresentar comportamento psicótico semelhante aos provocados pelo LSD. (SANDERS-BUSH; MAYER, 2003; RANG, et al. 2004c). https://arquivo.fmu.br/prodisc/farmacia/cssn.pdf
[B] PEAT, Ray, 2012. Serotonin, depression, and aggression: The problem of brain energy [2012]
[C] CHIHARA K KATO Y MAEDA K, 1976. Suppression by cyproheptadine of human growth hormone and cortisol secretion during sleep. J Clin Invest. 1976 Jun;57(6):1393-402. doi: 10.1172/JCI108408. PMID: 180050 PMCID: PMC436797 DOI: 10.1172/JCI108408 “The effect of cyproheptadine on plasma growth hormone and cortisol levels was studied in seven male volunteers with polygraphic sleep monitoring. Sleep-related growth hormone release was completely inhibited in three of the seven normal subjects by the intravenous infusion of cyproheptadine (5 mg) which was started at the onset of sleep. In the other four, growth hormone release during sleep was significantly decreased or delayed by cyproheptadine when the drug infusion was started at 7:00 p.m., 1-2 h before the onset of sleep. The usual increase in plasma cortisol in the early morning was completely suppressed in all five subjects given cyproheptadine infusions from 4:00 to 7:00 a.m. The intravenous infusion of cyproheptadine increased slow wave sleep, although the time from sleep onset to the first occurrence of slow wave sleep was not affected. In contrast, rapid eye movement sleep was significantly decreased by cyproheptadine. These results suggest that cyproheptadine inhibits growth hormone and ACTH secretion during sleep in man, possibly by antagonizing serotoninergic mechanisms although other actions of the drug are not ruled out”.
[D] BANSAL S BROWN W A, 1983. Cyproheptadine in depression. Lancet. 1983 Oct 1;2(8353):803. doi: 10.1016/s0140-6736(83)92345-0. PMID: 6137645 DOI: 10.1016/s0140-6736(83)92345-0 No abstract available
[E] ARNOTT S NUTT D, 1994. Successful treatment of fluvoxamine-induced anorgasmia by cyproheptadine. Br J Psychiatry. 1994 Jun;164(6):838-9. doi: 10.1192/bjp.164.6.838. PMID: 7952994 DOI: 10.1192/bjp.164.6.838 No abstract available
[F] LAUERMA H, 1996. Successful treatment of citalopram-induced anorgasmia by cyproheptadine. Acta Psychiatr Scand. 1996 Jan;93(1):69-70. doi: 10.1111/j.1600-0447.1996.tb10621.x. PMID: 8919332 DOI: 10.1111/j.1600-0447.1996.tb10621.x “This is the first report of the use of cyproheptadine to treat anorgasmia induced by citalopram, a highly selective serotonine reuptake inhibitor (SSRI). Total anorgasmia of a 47 year-old man who suffered from severe unipolar major depression was successfully treated without adverse effects. This case strengthens the impression that anorgasmia associated with SSRIs is related primarily to the serotonine reuptake inhibition and not to various receptor bindings of different compounds”.
[G] FENG Y-M FENG C-W, 2012. Unexpected remission of hepatocellular carcinoma (HCC) with lung metastasis to the combination therapy of thalidomide and cyproheptadine: report of two cases and a preliminary HCC cell line study. BMJ Case Rep. 2012 Oct 12:2012:bcr2012007180. doi: 10.1136/bcr-2012-007180. PMID: 23076705 PMCID: PMC4543862 DOI: 10.1136/bcr-2012-007180 “We reported two cases of hepatocellular carcinoma (HCC) with lung metastases who were treated with a combination of thalidomide and cyproheptadine. The use of cyproheptadine in these two cases was originally for skin itching. Follow-up CT images revealed a complete remission of HCC in both of them after treatment for 6 months and 6 weeks, respectively. A following experimental cell line study demonstrated that cyproheptadine effectively reduced the viability of two HCC cell lines”.
[H] XIN H B ZHANG B H, 1994. [Protective effects of cyproheptadine on myocardial reperfusion injury in isolated rat hearts] Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1994 May;15(3):253-7. [Article in Chinese] PMID: 7976381 “The protective effects of cyproheptadine (Cyp), an antiserotonin-antihistaminic agent with calcium channel blocker activity, on myocardial reperfusion injury in isolated Langendorff heart of rats were studied. After a low perfusion [0.17 ml.min-1, standard Krebs-Henseleit (K-H) buffer without glucose, gassed with 95% O2 + 5% CO2] of 60 min followed by a normal K-H buffer perfusion of 20 min, an extensive and severe myocardial injury appeared: a release of lactate dehydrogenase (LDH) and creatine kinase (CK), a decrease of superoxide dismutase (SOD) and glutathion peroxidase (GSH-Px) activities, and an increase of malondialdehyde (MDA) content. Serious inhibition of cardiac functions and appearance of arrhythmia, even asystole, were also elicited in the injured hearts. Cyp (2.5 and 5 mumol.L-1) effectively antagonized the damage. The results suggested that the protective effects of Cyp on the ischemia-reperfusion injury may be related to its actions of blocking the calcium channel, scavenging the oxygen free radicals, protecting the antioxygen free radical enzymes, and inhibiting the lipid peroxidation in the myocardium. A explicação do mecanismo de ação da ciproheptadina está fundamentalmente equivocada, não se trata de “canais de cálcio”, como mais de uma vez foi explicado por R. Peat.
[I] ZHANG Q Z WANG Q, 1994. Effects of cyproheptadine on TXB2 and 6-keto-PGF1 alpha plasma levels in rabbits with hemorrhagic shock. Zhongguo Yao Li Xue Bao 1994 May;15(3):226-8. PMID: 7976376 “Profound hemorrhagic shock was produced in 26 rabbits by exsanguination via carotid artery until blood pressure (BP) = 5.3 kPa (40 mmHg) for a period of 90 min. Rabbits were equally divided into a cyproheptadine (Cyp) treated group and a control group. The blood samples before and 90 min after shock and 30 min after liquid and blood infusion and administering Cyp (10 mg.kg-1) were collected from the carotid artery. With radioimmunoassay, we measured the thromboxane B2(TXB2) and 6-ketoprostaglandin F1 alpha (6-keto-PGF1 alpha) contents in plasma. The results indicated that the TXB2 and 6-keto-PGF1 alpha levels during shock (1024 +/- 924, 30 +/- 32) and after liquid and blood infusion (990 +/- 943, 60 +/- 54) were higher than those (221 +/- 134, 6 +/- 4) in normal rabbits (P < 0.01, P < 0.05). Cyp reduced obviously the TXA2 plasma level in rabbit with shock (304 +/- 299 vs 990 +/- 943, P < 0.05). We conclude that the decrease of TXB2 content is one of the possible mechanisms of cyproheptadine anti-shock effect”.
[J] DELITALA G MASALA A, 1975. Effect of cyproheptadine on the spontaneous diurnal variations of plasma ACTH-cortisol and ACTH-GH secretion induced by l-dopa. Biomedicine. 1975 Dec 20;23(10):406-9. PMID: 177112 “Cyproheptadine administration resulted in marked reduction and complete inhibition of the GH and ACTH-cortisol responses to L-dopa in a group of healthy subjects. If this drug acts by antagonizing serotonin, as assumed, this study suggests that serotonin is also involved in L-dopa induced GH and ACTH release”.
[K] EGGE A C ROGOL A D, 1977. Effect of cyproheptadine on TRH-stimulated prolactin and TSH release in man. J Clin Endocrinol Metab. 1977 Jan;44(1):210-3. doi: 10.1210/jcem-44-1-210. PMID: 401824 DOI: 10.1210/jcem-44-1-210 “TRH-stimulated prolactin release was determined in four male volunteers with and without pre-treatment with cyproheptadine. All showed a marked increase in the TRH-mediated prolactin rise and a marked decrease in the TRH-mediated TSH rise when receiving cyproheptadine pre-treatment”.
[L] BERRY E M MAUNDER C, 1974. Carcinoid myopathy and treatment with cyproheptadine (Periactin). Gut. 1974 Jan;15(1):34-8. doi: 10.1136/gut.15.1.34. PMID: 4274414 PMCID: PMC1412931 DOI: 10.1136/gut.15.1.34 “A case of the carcinoid syndrome associated with a proximal myopathy is reported. Histology showed advanced atrophy of type II muscle fibres but no inflammation. Perinuclear acid phosphatase was increased. Electron microscopy revealed persistence of the Z-line until the muscle fibre had been severely disrupted. Similar lesions have been observed in the hereditary muscular dystrophy in mice, and also in these animals and in rats when injected with 5-hydroxytryptamine (5-HT). Treatment with cyproheptadine caused a documented response in the patient's debilitating diarrhoea and also produced symptomatic improvement in her muscular power. We suggest that the myopathy is due to circulating 5-HT or is a non-metastatic complication of the carcinoid tumour”.
[M] KANDASAMY S B, 1977. Inhibition of bovine cerebral cortex prostaglandin synthetase by phenoxybenzamine and cyproheptadine in vitro. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1977 Nov-Dec;4(6):585-8. doi: 10.1111/j.1440-1681.1977.tb02689.x. PMID: 412631 DOI: 10.1111/j.1440-1681.1977.tb02689.x “1. Bovine cerebral cortex (BCC) microsomes were isolated from fresh brain using standard techniques. 2. Two a-adrenoceptor antagonists (phenoxybenzamine and phentolamine) and two anti-serotonin compounds (cyproheptadine and cinanserine) were compared with the anti-inflammatory drugs indomethacin and keptoprofene for inhibition in vitro of prostaglandin (PC) synthetase. 3. Henoxybenzanine and cyproheptadine inhibited BCC PG synthetase in vitro, but their potency was 1% that of indomethacin and keptoprofene. Phentolamine and cinanserine did not inhibit PG synthetase in concentrations up to ten times the effective concentrations of the other test drugs. 4. It is suggested that the antipyrogenic effect of phenoxybenzamine and cyproheptadine may be due to their inhibitory effect on prostaglandin synthesis.
[N] BOARD J A FIERRO R J, 1981. E”ffect of cyproheptadine on chlorpromazine stimulation of prolactin in women. Am J Obstet Gynecol. 1981 Jan 15;139(2):160-3. doi: 10.1016/0002-9378(81)90439-7. PMID: 6109449 DOI: 10.1016/0002-9378(81)90439-7 “In five normal women, the expected chlorpromazine-induced rise in serum prolactin was inhibited by pretreatment with a serotonin antagonist, cyproheptadine. This indicated that the serotoninergic system has an excitatory effect on the release of prolactin. When similar studies were done in nine women with hyperprolactinemia and galactorrhea, the administration of chlorpromazine did not consistently produce a rise in serum prolactin, and pretreatment with cyproheptadine did not have a predictable effect. In most cases, this chlorpromazine-induced reduction in the prolactin inhibitory factor could not further increase the secretion of prolactin, so that there was no rise to inhibit”.
[O] PLONK J FELDMAN J, 1976. Modification of adrenal function by the anti-serotonin agent cyproheptadine. J Clin Endocrinol Metab. 1976 Feb;42(2):291-5. doi: 10.1210/jcem-42-2-291. PMID: 177441 DOI: 10.1210/jcem-42-2-291 “The effect of the serotonin antagonist, cyproheptadine (Cypro), on metyrapone-induced stimulation of the pituitary-adrenal axis was evaluated in nine normal subjects. The subjects underwent standard oral metyrapone tests (750 mg every four h, for six doses) while taking no medications and while receiving oral Cypro (4 mg every six h). Cypro administration caused a significant reduction in: 1) baseline 17-hydroxycorticosteroid (17-OH) excretion (-31 +/- 7.2%), 2) the increase above baseline in 24 h 17-OH excretion on the day after metyrapone (-32 +/- 4.9%), 3) serum 11-deoxycortisol concentrations 8 h (-45 +/- 5.5%) and 24 h (-18 +/- 3.6%) after the first dose of metyrapone, and 4) plasma ACTH concentration 8 h (-32 +/- 8.2%) and 24 h (-22 +/- 8.0%) after the first dose of metyrapone. When compared with the control test, Cypro administration did not alter: 1) baseline 17-ketosteroid secretion, 2) the fall in serum cortisol concentration while taking metyrapone, 3) the serum free metyrapone concentration, 4) cortisol metabolism, 5) the adrenal response to ACTH, and 6) assay methods for measurement of serum and urinary corticosteroids. Our data suggest that Cypro can reduce pituitary-adrenal responsiveness by reducing plasma ACTH concentrations. If Cypro acts as a serotonin antagonist, our data lends support to the idea that serotoninergic mechanisms are important in the control of pituitary ACTH secretion in normal human subjects”.
[P] SLAVNOV V N VALUEVA V, 1985. Effect of the antiserotonin drug, cyproheptadine, on plasma beta-endorphin and beta-lipotropin in patients with Itsenko-Cushing's disease. Exp Clin Endocrinol. 1985 Jun;85(3):341-50. doi: 10.1055/s-0029-1210460. PMID: 2995088 DOI: 10.1055/s-0029-1210460 “In the present paper evidences are provided for the changes occurring in blood opioid neuropeptides in patients with Itsenko-Cushing's disease), who were treated with an antiserotonin drug, cyproheptadine (peritol). An increase in the plasma contents of beta-endorphin and beta-lipotrophin in the above patients has been found to be one of the factors conditioning an enhanced activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal system. Treatment of the patients suffering from Itsenko-Cushing's disease with cyproheptadine (peritol) resulted in a decrease of the plasma beta-endorphin and beta-lipotropin, as well as a display in 60% of cases of clinical and laboratory remission. Absence of the clinical remission in some patients treated with peritol indicated a need for intervention in the metabolism of other monoamines involved in the modulation of the action of opioid neuropeptides on the activity of the hypothalamic-pituitary system”.
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