Serotonina e câncer

A serotonina em sua condição de molécula inflamatória, patogênica.

[Molécula de serotonina]

A propaganda se ocupa principalmente de mostrar a serotonina [5-hidroxitriptamina ou 5-HT]  como uma molécula ligada ao prazer, como algo que devemos querer ter em abundância  e, enfim, na condição de uma glamourosa molécula ligada aos bons fenômenos cerebrais. Também é isso o que [ainda] nos ensinam nas faculdades.

E, na prática comercial, psiquiatras prescrevem drogas que tendem a aumentar  o pool de serotonina do corpo, ao mesmo tempo em que os congressos médicos passam ao largo da montanha de artigos científicos que apontam para os perigos da serotonina.

A serotonina está diretamente envolvida na irritação intestinal, nos processos diarreicos e uma lista de problemas de saúde bem piores. Mas as evidências têm adiantado pouco; na hora da verdade, os doutores enaltecem aquela “molécula do prazer”, como regra.

Não é nosso tema nesta nota – em outra, subsequente, sim – debater a serotonina. Nosso objetivo aqui é bem pontual. Ou factual.

Apenas trazemos para conhecimento mais amplo, na nossa língua, um levantamento feito por cientistas da Índia, em 2021 [A], e que mostra o quão amplamente os receptores da serotonina estão envolvidos com a gênese do câncer;  vários tipos de câncer foram documentados em termos de quantidade de receptores serotoninérgicos.

Bom explicar, de início, que receptores  da serotonina – são vários tipos, em vários lugares do corpo – são proteínas de membrana que respondem ao sinal da serotonina desencadeando determinados processos.

Os autores, no caso, fizeram levantamento, disponibilizado em tabela logo abaixo, e que mostra o que a sinalização da serotonina – sobre seus receptores – promove o processo maligno. Como explicam os autores, “a sinalização da serotonina promove progressão tumoral através do estímulo à sua proliferação e inibindo sua apoptose [sua morte]”.

Basicamente, a tabela abaixo fala por si só.

A tabela - do trabalho científico [A] - mostra, nos vários tipos estudados de câncer, a presença de receptores serotoninérgicos, isto é, locais das células do tecido tumoral que respondem à serotonina incrementando o tumor.

Talvez seja preciso esclarecer que a pesquisa não pretende muito mais do que catalogar os receptores serotoninérgicos para, ao final, propor a criação de drogas para bloquear um ou outro receptor, combinando com quimioterapia e radioterapia no tratamento do câncer.  Não é muito mais que isso.

O que é chamativo, no entanto, é justamente a quantidade e variedade de receptores da serotonina no câncer. Ou, de como a serotonina integra a patogênese do câncer.

Depois, portanto, de elencar os receptores serotoninérgicos encontrados em vários tipos de câncer, os autores concluem que até recentemente se pensava que a serotonina estava confinada à regulação de funções corporais, por exemplo, no sistema nervoso; e acrescentam: “Agora é evidente que outras células como as do sistema imune e do câncer também sintetizam, liberam e respondem à serotonina”.

E admitem que a serotonina  joga seu papel no reforço da produção de moléculas como citocinas. Isto é, serotonina promove inflamação. E o câncer depende de um berço inflamatório para se desenvolver.

E concluem, ao final, que a pesquisa deles sugere que a “serotonina pode ter um efeito pró-tumorigênico”. Fazem um jogo de palavras com o conceito de inflamação, mas não podem fugir à conclusão de que “a serotonina promove a progressão do câncer, proliferação de seu ciclo celular e supressão da apoptose”.

Ou, nas palavras de outro trabalho científico, “demostrou-se a correlação entre o aumento do número de células neuroendócrinas liberadoras de serotonina [5-HT] e a progressão tumoral e o prognóstico ruim.  A serotonina é um mitógeno muito conhecido que media uma ampla variedade de efeitos fisiológicos através de múltiplos receptores, dos quais o subtipo 1 [5-HTR1] foi identificado nas linhagens do câncer de próstata. Recentemente, o 5-HT mostrou ser promotor do crescimento tumoral” [C].  Lembrando: mitógeno = cancerígeno.

Por fim, os autores [A], depois de declararem inexistência de conflito de interesses, não vão, em todo caso, muito além nas conclusões. Mas o fato é que o impacto das suas observações científicas, reveladoras – não pela primeira vez, diga-se de passagem – do papel da serotonina como promotora e alimentadora do câncer  deixa no mínimo uma dúvida no ar: a questão do por que continua intacta a lenda, no mínimo unilateral e no máximo equivocada, da serotonina “molécula do prazer”. Aumentar o pool de serotonina do organismo promove ou alimenta câncer;  difícil encontrar qualquer modalidade ou dinâmica de “prazer” nisso.

Mas o debate serotonina continua inconcluso, com trabalhos científicos problemáticos elogiando a serotonina e com psiquiatras afirmando que suas drogas são boas para a saúde e jamais poderiam promover câncer...

GM Fontes, Brasília 22-3-23

As informações aqui presentes não pretendem servir para uso diagnóstico, prescrição médica, tratamento, prevenção ou mitigação de qualquer doença humana.  Não pretendem substituir a consulta ao profissional médico ou servir como recomendação para qualquer plano de tratamento. Trata-se de informações   com  fins estritamente educativos.

Referências ______________

[A]  KARMAKAR S S, LALl G, 2021. Role of serotonin receptor signaling in cancer cells and anti-tumor immunity. Theranostics 2021; 11(11):5296-5312. doi:10.7150/thno.55986. Disponivel em:   https://www.thno.org/v11p5296.htm

[B]  CATTANEO M G, PALAZZI, E, 1994.  5-HT1D receptor type is involved in stimulation of cell proliferation by serotonin in human small cell lung carcinoma. Eur J Pharmacol . 1994 Aug 16;268(3):425-30.   doi: 10.1016/0922-4106(94)90068-x.

[C] DIZEYI, N, BJARTELL, A, 2004.  Expression of Serotonin Receptors and Role of Serotonin in Human Prostate Cancer Tissue and Cell Lines. May 2004  The Prostate 59(3):328-36. DOI: 10.1002/pros.10374. “Increase in the number of serotonin (5-HT) releasing neuroendocrine (NE) cells has been shown to be correlated with tumor progression, loss of androgen dependence, and poor prognosis. Serotonin is a well-known mitogen which mediates a wide variety of physiological effects via multiple receptors, of which receptor subtype 1 (5-HTR1) has been identified in prostate cancer (PC) cell lines. Recently, 5-HT has been found to show growth-promoting activity and to be functionally related to oncogenes.  hus, we propose that 5-HT has an important role in tumor progression, especially in the androgen-independent state of the disease”.  Disponivel em: https://www.researchgate.net/publication/8657450_Expression_of_Serotonin_Receptors_and_Role_of_Serotonin_in_Human_Prostate_Cancer_Tissue_and_Cell_Lines

O artigo acima citado, de KARMAKAR [2021] traz mais de 100 referências bibliográficas, das quais destacamos apenas algumas:

Liu Y, Zhang H, Wang Z, Wu P, Gong W. 5-Hydroxytryptamine1a receptors on tumour cells induce immune evasion in lung adenocarcinoma patients with depression via autophagy/pSTAT3. European journal of cancer (Oxford, England: 1990). 2019;114:8-24

Tone M, Tahara S, Nojima S, Motooka D, Okuzaki D, Morii E. HTR3A is correlated with unfavorable histology and promotes proliferation through ERK phosphorylation in lung adenocarcinoma. Cancer science. 2020;111:3953-61

Pai VP, Ma109. Olfati Z, Rigi G, Vaseghi H, Zamanzadeh Z, Sohrabi M, Hejazi SH. Evaluation of serotonin receptors (5HTR2A and 5HTR3A) mRNA expression changes in tumor of breast cancer patients. Med J Islam Repub Iran. 2020;34:99

Kopparapu PK, Tinzl M, Anagnostaki L, Persson JL, Dizeyi N. Expression and localization of serotonin receptors in human breast cancer. Anticancer Res. 2013;33:363-70

Sonier B, Arseneault M, Lavigne C, Ouellette RJ, Vaillancourt C. The 5-HT2A serotoninergic receptor is expressed in the MCF-7 human breast cancer cell line and reveals a mitogenic effect of serotonin. Biochem Biophys Res Commun. 2006;343:1053-9

Gwynne WD, Hallett RM, Girgis-Gabardo A, Bojovic B, Dvorkin-Gheva A, Aarts C. et al. Serotonergic system antagonists target breast tumor initiating cells and synergize with chemotherapy to shrink human breast tumor xenografts. Oncotarget. 2017;8:32101-16

Gwynne WD, Shakeel MS, Girgis-Gabardo A, Kim KH, Ford E, Dvorkin-Gheva A. et al. Antagonists of the serotonin receptor 5A target human breast tumor initiating cells. BMC Cancer. 2020;20:724

Sola-Penna M, Paixão LP, Branco JR, Ochioni AC, Albanese JM, Mundim DM. et al. Serotonin activates glycolysis and mitochondria biogenesis in human breast cancer cells through activation of the Jak1/STAT3/ERK1/2 and adenylate cyclase/PKA, respectively. Br J Cancer. 2020;122:194-208

Jiang SH, Li J, Dong FY, Yang JY, Liu DJ, Yang XM. et al. Increased Serotonin Signaling Contributes to the Warburg Effect in Pancreatic Tumor Cells Under Metabolic Stress and Promotes Growth of Pancreatic Tumors in Mice. Gastroenterology. 2017;153:277-91.e19

Gurbuz N, Ashour AA, Alpay SN, Ozpolat B. Down-regulation of 5-HT1B and 5-HT1D receptors inhibits proliferation, clonogenicity and invasion of human pancreatic cancer cells. PLoS One. 2014;9:e105245

Marshall AM, Hernandez LL, Buckley AR, Horseman ND. Altered serotonin physiology in human breast cancers favors paradoxical growth and cell survival. Breast Cancer Res. 2009;11:10

Muller K, Gilbertz KP, Meineke V. Serotonin and ionizing radiation synergitically affect proliferation and adhesion molecule expression of malignant melanoma cells. J Dermatol Sci. 2012;68:89-98

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